文 ｜《中国科学报》 记者 张双虎
从来不会冬眠的大鼠，当用超声波刺激其大脑特定部位时，竟然神奇地进入了冬眠状态。
完成这项独特研究的，是美国圣路易斯华盛顿大学教授陈红团队。他们找到打开大脑中控制新陈代谢开关的“遥控器”，借助超声刺激下丘脑视前区（POA）神经元，成功诱导小鼠和大鼠进入冬眠状态——体温下降，代谢速率减缓，而能量消耗大大降低。论文近日发表在《自然-代谢》上。
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斯德哥尔摩大学教授Martin Jastroch没有参与该研究，他将这项工作描述为一项令人兴奋的突破，“在这篇论文之前，甚至没有人考虑过如何以安全的方式进行实验。”他认为，从理论上讲，同样的技术“很有可能”适用于人类。
如果这一假设成真的话，人类离留住青春、治疗顽疾、延年益寿等“终极梦想”就更近了一步。
受两篇《自然》论文启发，
寻找大脑开关的“遥控器”
“这项研究的亮点是通过超声波控制大脑神经元，使小老鼠进入低体温和低代谢状态（类蛰眠状态）。我们在该类神经元中，发现了感受超声波的离子通道，进而解释了该技术的潜在机理。”陈红告诉《中国科学报》。
在自然界，冬季或食物匮乏时，有些动物能进入冬眠状态。它们会降低体温、减缓代谢速率和能量消耗，在不吃不喝的情况下度过数月。此外，还有些动物还能短期蛰眠（torpor）——进入一种低体温、心率和代谢率，同时抑制其他身体活动的暂时低能耗状态。
对人类来说，冬眠或蛰眠无疑是神秘而充满诱惑的。太空旅行、医疗健康，我们有太多重要场景，亟需拥有这种能力。
科学家对冬眠机制的认识也在不断刷新，最初人们认为冬眠由血液中的内源性成分引起。2020年，美、日科学家在《自然》杂志背靠背发表的两篇论文指出，在小鼠下丘脑的视前区找到调控蛰眠状态的特殊神经元，通过光遗传或化学遗传手段人工激活这些神经元，能使小鼠进入可逆的蛰眠或冬眠状态。
“看到《自然》这两篇论文的时候，我们很受启发。”该论文第一作者、圣路易斯华盛顿大学博士后杨垚亨对《中国科学报》说，“这证实了冬眠由下丘脑中一个特定脑区所控制，相当于知道大脑里有这样一个控制冬眠的开关，就看我们能不能找到‘遥控器’去打开它。”
陈红团队长期致力于超声波研究，而超声波是目前已知唯一无损（没有放射性）可穿透人类颅骨，达到并对深脑区产生作用的物理波。很快，一个用超声波“遥控”冬眠控制神经元的假想被提了出来。
发现关键的1℃，
那条“大鱼”来得太突然
2021年初，陈红团队经过前期调研，正式启动该研究。他们的思路很明确：将超声波聚焦在控制冬眠的脑区，看能否引起实验小鼠的体温和代谢率变化。
一开始他们并无把握，而且当时新冠疫情吃紧，购置各种实验设备和材料很不方便，于是决定先用些简易设备进行预实验，看看方向是否正确。
2021年2月，他们从网上购买了红外测温计等设备，搭建出一个简易系统开始预实验。虽然有些前期研究，但挫折还是不邀而至。
杨垚亨说：“前期调研发现，在小鼠控制冬眠的脑区，确实有可以感受超声波的蛋白质存在，所以我们觉得假设应该是成立的，但预实验的时候，却发现超声刺激似乎没什么作用。”
直到团队准备放弃实验的时候，杨垚亨突然发现自己犯了一个“低级错误”——没给小鼠剃毛。
预实验只是要验证一下想法，所以购买的红外测温计灵敏度较低。小鼠身上的毛，会将红外探测信号全部遮挡。
发现问题后，杨垚亨找出疫情期间自助理发用的电动剃刀，将小鼠麻醉并进行“剃度”，等小鼠清醒后立刻开始实验。
“当时就看到实验结果非常robust（强劲、明显）。我们一打开超声，小鼠体温马上降了1℃多，陈红老师和我们都非常兴奋。”回忆起那个关键时刻，杨垚亨的语气仍难掩兴奋，“因为、因为，怎么说好，我们第一次看到这么robust的结果，而且是用一种无损的方式，远程控制小鼠进入这样的状态。”
方向虽然已经明确，但通向目标的路依然艰辛。实际上，陈红团队长期在超声波研究领域开疆拓土；杨垚亨也在这个领域深耕细耘了10年。
从灵感冒出，到开展预调研、预实验，再到幸运地观察到确定性结果。杨垚亨认为把握机会或抓住灵感就像捕鱼，而大脑的思绪就是大海，“我们平时接收很多信息，也会有很多新想法从思绪中溜走。而科研人员要做的是用很长时间来编织一张‘知识的渔网’，只有当这张网够大、够密时，才能捕捉到灵感的‘大鱼’”。
从小鼠到大鼠，
离人类冬眠更近一步
实验中，该团队将超声发射装置与自动化系统结合，构建出一套闭环反馈装置：一次超声刺激（持续发射10秒超声波脉冲）可使小鼠核心体温下降3℃至4℃，心率减慢47%，氧气消耗量明显下降，它们的行为也变得不活跃。
与此同时，这些小鼠的代谢途径也发生改变：从利用碳水化合物和脂肪来产热，转变为仅用脂肪，这说明小鼠已进入低能耗的蛰眠状态。
90分钟后，小鼠体温逐渐回升，一旦达到34℃（小鼠蛰眠状态阈值），装置会再次发射超声波脉冲。就这样，小鼠可以一直保持低体温、低代谢状态。
实验持续进行了24小时，在此期间，小鼠的体温始终在32.95?±?0.45?℃，且没有出现生理损伤或异常。
“目前我们没有做更长时间的实验，主要原因是这套装置是个可穿戴式小头盔，套在小鼠脑袋上发射超声波。但它需要一种介质（凝胶状物质），这种介质暴露过久，会产生气泡使超声波衰减，所以没有进行更长时间的实验。”杨垚亨解释说。
完成小鼠实验后，研究人员又在大鼠身上展开了实验。
不过，问题来了。小鼠大脑中存在控制冬眠的神经环路，但大鼠几乎不会进入任何类似冬眠的状态，那么，它身上是否存在控制冬眠的神经环路呢？科学家并不清楚。
“我们其实面临一个基础科学问题，就是不知道大鼠在演化过程中是否保留了这些神经环路。”杨垚亨说，“如果不存在这样的神经环路，控制就无从谈起了。”
幸运的是，他们在后续研究中发现，即使不冬眠动物体内，该神经环路可能依然存在，只是它一直处于关闭状态。这为人类实现人工冬眠提供了可能。
“对比之前的文献，我们发现超声波诱导的人工冬眠状态，非常接近自然界动物的冬眠状态。”杨垚亨补充说，“但这只是观察到一系列小鼠身体指标变化，它到底有多接近自然冬眠状态，还需要进一步研究。”
弄清作用机理，
或可破解“终极问题”
发现小鼠和大鼠的冬眠现象后，研究人员急切想知道，这其中存在的机理。他们想搞清楚，大脑中到底哪个蛋白能感受超声波，并起到开关作用。
为此，该团队和生物信息学家、代谢领域的专家合作，用最新的生物技术进行细胞测序，把被超声激活的神经元细胞筛选出来，然后分析该细胞上所有的蛋白质RNA序列，检测到底是哪个蛋白或离子通道过表达。
这又是个艰难的历程。单细胞测序实验、数据处理、优化实验设计、排除干扰因素，这一连串工作犹如“大海捞针”。经过两年多努力，他们找到这种名为trpm2的蛋白质离子通道，确认其能感受超声波并激活神经元。
“知道人类是否有控制冬眠的神经信号通路，对科学研究来说非常关键。”陈红说，“如果人工冬眠在人身上可行，该超声技术可以通过延缓病人的新陈代谢和生命活动，为危重病患争取更多治疗时间，从而提高他们的生存几率。”
对于心肌梗死和中风等患者来说，发病时每分钟的抢救都关乎生死。如果能让患者进入类似冬眠的状态来延缓新陈代谢过程，就可以争取更多的生存机会。展望未来，人工冬眠甚至能让“绝症”患者长期处于低代谢状态，等待新药研发或医疗技术进步。
“这项聚焦超声技术是无创的，因此更容易进行临床转化，进而帮助我们解决这些终极问题。”陈红说。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-023-00804-z
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